Od hepatitisa do karcinoma jetre – razumevanje rizika

Karcinom jetre je na šestom mestu među najučestalijim oblicima ove bolesti u celom svetu i na trećem mestu među vodećim uzrocima smrtnosti povezane sa karcinomom. Oko 90 odsto primarnih malignih tumora jetre kod odraslih osoba su hepatocelularni karcinomi (HCC) i u najvećem broju slučajeva nastaju kao rezultat povrede ili hronične upale jetre. Tokom proteklih godina zabeležena je povećana učestalost ove bolesti usled sve većeg broja infekcija virusom hepatitisa B i C širom sveta, kao i povećanog prisustva gojaznosti i dijabetesa koji se takođe dovode u vezu sa povećanim rizikom oboljevanja od HCC-a. Obeležavanjem godišnjice Svetskog dana borbe protiv hepatitisa, u koordinaciji Alijanse za hepatitis (Hepatitis Alliance), 28. jula 2011. godine kompanija Bajer Heltker (Bayer HealthCare) podiže nivo svesti javnosti o simptomima i dugoročnim posledicama hepatitisa i skreće pažnju na dostupne mogućnosti prevencije i lečenja karcinoma jetre. Cilj je da se opšta javnost podstakne na razmišljanje o velikim razmerama hronične infekcije virusom hepatitisa kao opšteg faktora rizika oboljevanja od HCC-a i da se naglasi važnost ranog otkrivanja HCC-a.

Globalni zdravstveni problem

Hepatitis znači „upala jetre“ i najčešće je uzrokovan infekcijom jednog od pet glavnih virusa koji se nazivaju po tipovima A, B, C, D i E. Hepatitis A i E su tipično izazvani unosom zagađene hrane ili vode. Hepatitis B, C i D obično nastaju kao rezultat kontakta sa zaraženim telesnim tečnostima (na primer, iz transfuzije krvi ili pri invazivnim medicinskim procedurama u kojima se koristi kontaminirana oprema). Hepatitis B se, takođe, prenosi seksualnim kontaktom. Svi ovi virusi mogu da izazovu akutno oboljenje praćeno simptomima koji traju nekoliko nedelja, među kojima su žućkasta boja kože i očiju (žutica), tamna boja urina, izuzetno velika iscrpljenost organizma, mučnina, povraćanje i bol u stomaku.

Virus hepatitisa B (HBV), najteži i potencijalno po život najopasniji tip od pet glavnih virusa. Oko dve od tri hronično inficirane osobe nisu svesne svog zdravstvenog stanja niti rizika za nastanak oboljenja jetre ili karcinoma kao komplikacija koje se javljaju u poodmakloj fazi bolesti.

O Svetskom danu borbe protiv hepatitisa

Svetski dan borbe protiv hepatitisa je događaj koji se obeležava na godišnjem nivou i omogućava međunarodni fokus na grupe pacijenata i ljudi koji žive sa hepatitisom B i C. Ovaj dan je prilika da se podigne nivo svesti i utiče na stvarne promene u prevenciji bolesti i pristupu testiranju i lečenju. Svetska Hepatitis Alijansa (WHA) je prva pokrenula ideju o obeležavanju Dana borbe protiv hepatitisa u 2008. i od tada je upriličeno preko 600 događaja širom sveta čime je generisano masovno interesovanje javnosti i medija. Nakon zasedanja Svetske zdravstvene skupštine (World Health Assembly) u maju 2010. dogovoreno je da se Svetski dan borbe protiv hepatitisa obeležava svake godine 28. jula.

Prof. dr Miroslav Milićević, hirurg, načelnik Centra za transplantaciju jetre KCS–a

Svetska zdravstvena organizacija (WHO) procenjuje da je skoro jedna trećina ukupne svetske populacije, što je oko 2 milijarde ljudi, zaražena virusom hepatitisa (u poređenju sa oko 40 miliona ljudi koji žive sa HIV virusom). Iako je efikasna vakcina protiv nekih vrsta hepatitisa proizvedena pre više od 25 godina, virus i dalje ubija oko milion ljudi svake godine. Uznemiravajuća činjenica je da hronična infekcija hepatitisom B ili C predstavlja najčešći faktor rizika za rak jetre. Statistika pokazuje da bez adekvatnog lečenja jedan od četvoro ljudi koji nosi HBV umire od raka ili ciroze jetre kao posledice dugotrajne infekcije.

Razgovarali smo sa jednim od vodećih stručnjaka u oblasti lečenja primarnog karcinoma jetre, profesorom Miroslavom Milićevićem, načelnikom Centra za transplantaciju jetre KCS–a. Svaki je medicinski slučaj specifičan, ali je svima zajedničko vreme kao bitan faktor. Koliko neko ko je oboleo od HCC–a prosečno ima vremena dok ta bolest ne pređe iz faze u kojoj je moguće izlečenje u fazu u kojoj postoji samo palijativno lečenje?

prof. dr Milićević

„Hepatocelularni karcinom, tumor koji primarno nastaje u jetri, najčešće se javlja između 40. i 60. godine života, a simptomi su prisutni samo u uznapredovalom stadijumu bolesti. Oko 40 odsto bolesnika nema simptome u vreme postavljanja dijagnoze. Ako se HCC dijagnostifikuje u uznapredovaloj fazi onda svega 5 odsto bolesnika preživi 5 godina. Ako se otkrije u ranoj fazi i leči 5 godina može da preživi 50–70 odsto bolesnika. Ako se otkrije veoma rano i primeni adekvatno lečenje bolesnici mogu biti izlečeni. Nažalost, 70–80 odsto bolesnika se dijagnostifikuje u srednjem i uznapredovalom stanju bolesti. Očigledno da rano otkrivanje ima značaj za lečenje. Za razliku od drugih malignih oboljenja, HCC je najčešće komplikacija jednog drugog oboljenja – ciroze jetre. To praktično znači da mogućnost kurativnog lečenja nije određena samo karakteristikama tumora, već i stanjem i funkcijom jetre. To znači da bolesnik može imati tumor malih dimenzija, na primer, 2-3 cm, ali ujedno i cirozu jetre to jest cirozu u dekompenzovanoj fazi, kada nije moguće primeniti kurativni vid lečenja, a nažalost nekada čak ni palijativno lečenje. HCC moramo rano dijagnostifikovati kod bolesnika sa cirozom jetre, a znamo da cirozu najčešće izazivaju hepatitisi, alkohol i mnoga druga stanja. Od inicijalnog otkrivanja do faze u kojoj su terapijske opcije bitno umanjene čak i u povoljnim uslovima, najčešće imamo 6 do 12 meseci na raspolaganju.“

S obzirom na vaše dosadašnje iskustvo u lečenju HCC–a, šta je potrebno promeniti u organizacionom smislu kako bi se maksimalno poboljšali uslovi za lečenje ove bolesti?

„Uspeh lečenja bolesnika sa HCC-om ne sme da zavisi od lekara kome se bolesnik obrati, već taj lekar mora da ga uputi u centar sa etabliranim načinom lečenja. Prema tome, postoje dva nivoa na kojima treba delovati. S jedne strane potrebno je edukovati lekare koji dolaze u kontakt sa bolesnicima sa cirozom jetre u cilju ostvarivanja ranije dijagnoze ovog oboljenja. Lekari moraju shvatiti značaj blagovremenog upućivanja ovakvog bolesnika u nadležni centar koji se bavi ovom patologijom. Potrebno je maksimalno skratiti ovo vreme i omogućiti bolesniku da što pre dobije mišljenje kompetentnog konzilijuma o daljem lečenju. S druge strane, potrebno je podržati i dalje razvijati centre za lečenje tumora jetre kao što je Centar za hepato-bilio-pankreatičnu hirurgiju na Prvoj hirurškoj klinici koji pruža multimodalni vid lečenja ovim bolesnicima. Uključivanjem više specijalnosti i resursa direktno utiče na preživljavanje bolesnika, a još više na kvalitet njihovog života.“

Na koji način bi organizovani, multidisciplinarni pristup koji uključuje konzilijarni rad hirurga, interventnog radiologa, hepatologa i onkologa pomogao da se obolelima od HCC–a produži život?

„Kao što je naglašeno, bolesnici sa HCC-om najčešće imaju 2 ozbiljna progresivna oboljenja: osnovno oboljenje je ciroza jetre i ono zahteva specifično lečenje od strane hepatologa, infektologa i imunologa uz specijalne laboratorijske mogućnosti. S druge strane HCC – maligni tumor u jetri, zahteva angažman hirurga specijalizovanog za hirurgiju jetre, anesteziologa i reanimatologa, interventnog radiologa, medicinskog onkologa, specijalizovanog patologa i druge specijalnosti. Prednost konzervativnog lečenja je u tome što se preciznije sagledava stadijum obe bolesti, što su bolesniku na raspolaganju najsavremenija dostignuća iz svih specijalnosti koje učestvuju u njegovom lečenju i što se ona često mogu primenjivati u isto vreme. Terapija mora biti planska i često se mora menjati u toku praćenja bolesnika. To praktično znači da bolesnik stalno dobija optimalnu terapiju, a ne terapiju koju ordinira lekar pojedinac, ma koje specijalnosti bio. Posebno treba naglasiti da nije dovoljno da ovakve bolesnike vidi bilo koji konzilijum u bilo kojoj ustanovi, već to mora biti konzilijum sastavljen od najkompetentnijih stručnjaka. Na ovaj način se postižu najbolji rezultati i ostvaruje ušteda ionako limitiranih resursa.“

Šta je, po vašem mišljenju, potrebno da bi se u Srbiji napravio centralni registar visokorizičnih grupa pacijenata i zašto je to važno za bolji ishod lečenja?

„Mislim da je nerealno očekivati da se u Srbiji odmah formira centralni registar visoko rizičnih bolesnika sa HCC-om. Problemi postoje sa mnogim drugim registrima i jedan od problema jeste taj što se nacionalni registri ne shvataju dovoljno ozbiljno od strane lekara. Za početak bi bilo važno formirati jedan kompetentan centar koji bi imao kapacitete za vrhunski multidisciplinarni rad sa ovim bolesnicima i u taj centar bi trebalo da se upućuju bolesnici sa cirozom jetre kod kojih postoji sumnja na nastali HCC. Treba naglasiti da je često u „čvornovatoj“, cirotičnoj jetri, nekada veoma teško ustanoviti da li je neki „čvor“ karcinom ili cirotični nodus. U Kliničkom centru Srbije na Prvoj hirurškoj klinici već više godina radi specijalizovano odeljenje koje se bavi hirurgijom tumora jetre. Na žalost, uvek moramo imati na umu da je HCC šesti najučestaliji tumor, a da je treći po redu uzrok smrtnosti od tumora. Na primer, u SAD je proteklih nekoliko godina HCC najbrže rastući uzrok smrti od tumora, i nažalost očekuje se da se trend nastavi i naredne dve decenije. KCS poseduje svu neophodnu opremu i proteklih nekoliko godina veliki broj lekara boravio je u inostranstvu na usavršavanju iz oblasti hirurgije jetre i povezanih medicinskih specijalnosti. Veoma je važna i edukacija lekara u primarnoj zdravstvenoj zaštiti, ali i drugih lekara koji dolaze u kontakt sa bolesnicima sa cirozom jetre. Cilj je da se ovi bolesnici što ranije dijagnostifikuju i što pre počne lečenje od strane kompetentnih lekara iz centra. Ovo posebno naglašavamo jer nije dovoljno uputiti bolesnika na onkološki konzilijum. Nema nikakvih garancija da jedni te isti ljudi koji, na primer, izvanredno leče karcinom dojke, maligni melanom, karcinom pluća i druge bolesti imaju i vrhunsko znanje u lečenju HCC-a.“

S kojom zemljom biste mogli da uporedite Srbiju po načinu na koji se trenutno kod nas leči HCC?

„Teško je napraviti idealno poređenje ovakve vrste čak i na nivou ustanove, a kamoli zemlje. Kada se govori o rezultatima i domenima lečenja moraju se porediti specijalizovane ustanove među sobom, jer one reflektuju i organizaciju lečenja u toj državi. Na primer, u Prvoj hirurškoj klinici KCS-a operišu se i bolesnici sa hepatocelularnim karcinomom koji nekada imaju i ograničenu funkciju jetre, što često nije slučaj ni u mnogo razvijenijim zemljama u svetu. S druge strane, mnoge zemlje imaju organizovano sistematsko praćenje bolesnika sa cirozom, što im omogućava da otkriju ovo oboljenje u veoma ranoj fazi kada je moguće primeniti kurativno lečenje. Uopšteno gledano, lečenje HCC-a u Srbiji odgovara lečenju ovog oboljenja u drugim zemljama Istočne Evrope. Srećna je okolnost što je uvedena vakcina protiv Hepatitisa B, ali manje ohrabruje činjenica da je učestalost hepatitisa C i dalje zabrinjavajuća.“

Prim. dr Davorin Radosavljević, onkolog, načelnik Klinike za medikalnu onkologiju Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije

Statistike pokazuju da je primarni karcinom jetre u ozbiljnom porastu širom Evrope. Na prvi pogled, ovo bi se moglo objasniti time što uživamo u blagodetima novih dijagnostičkih metoda koje nam omogućavaju da otkrijemo maligne tumore mnogo efikasnije nego u prošlosti. Ali, postoji i realan porast broja pacijenata kod kojih se ne mogu primeniti inovativne tehnike pregleda. U Sjedinjenim Državama, recimo, studije su pokazale da broj muškaraca obolelih od raka jetre neprekidno raste. Reč je kasnom efektu epidemije hepatitisa koju smo doživeli tokom 70-ih i 80-ih godina kada je broj novoinficiranih pacijenata dostigao vrhunac. Danas su nove virusne infekcija hepatitisa manje česta pojava u industrijalizovanim zemljama. S druge strane, u Evropi je veliki broj inficiranih osoba koje već dve ili tri decenije boluju od ciroze (stvaranje ožiljaka na tkivu jetre), a da pri tom većina njih nije svesna svog stanja i ne prima odgovarajuću terapiju. Ciroza je glavni prekursor rasta malignog tumora i prisutna je kod 80–90 odsto pacijenata obolelih od raka jetre. Pored toga, sve prisutnija pojava gojaznosti i metaboličkog sindroma doprinose porastu broja pacijenata kod kojih je dijagnostikovan karcinom jetre, s obzirom da nealkoholna steatoza (upala) jetre takođe podstiče razvoj ciroze jetre.

Prema rečima prim. dr Davorina Radosavljevića, onkologa, načelnika Klinike za medikalnu onkologiju Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije, postoje okolnosti koje lečenje HCC–a čine veoma komplikovanim.

„U našoj sredini veliki je procenat obolelih od HCC u odmaklom, često metastatskom stadijumu bolesti kada hirurško lečenje niti druge loko-regionalne metode lečenja nisu moguće. Mnogo pacijenata i ne zna da ima hronično oštećenje jetre prethodnom virusnom infekcijom ili drugog uzroka, i obraćaju se lekaru kada bolovi, gubitak u težini i opšta slabost uzmu maha, i kada opšte stanje bolesnika, stadijum bolesti i laboratorijski nalazi ne dopuštaju primenu onkološkog lečenja.

Problem kasnog javljanja lekaru u slučaju malignih bolesti je i inače veliki problem naše kliničke onkologije jer se time umanjuje efikasnost lečenja, a povećavaju šanse za njegovu veću toksičnost. U slučaju HCC-a je ovaj problem još veći, jer su terapijske mogućnosti zapravo ograničene – ukoliko hirurško lečenje nije moguće, a i ono je opterećeno recidivima bolesti, lečenje odmakle bolesti sistemskom citotoksičnom hemioterapijom je svedeno na nekoliko lekova male efikasnosti. Tako je od čitavog spektra terapijskih mogućnosti – radikalne operacije, transplantacije, arterijskih embolizacija sa ili bez citotoksičnih agenasa, radiofrekventnih ablacija do sistemske citotoksične hemioterapije, relativno mali broj pacijenata koji može biti lečen, i tako imati koristi od primenjene onkološke terapije.“

foto: bertram solcher

Šta se može smatrati napretkom u lečenju HCC–a?

„Biološka terapija, sa svojim prvim predstavnikom sorafenibom je i dalje na početku svoje misije: prvi ohrabrujući rezultati u produžetku preživljavanja, kada se poredi sa samo najboljom suportivnom terapijom, tek treba da se dodatno ispitaju i primene u ovoj vulnerabilnoj populaciji pacijenata. Profil toksičnosti je ovde drugačiji, u poređenju sa citotoksičnom hemioterapijom: nema čestog i značajnog pada krvne slike, niti povraćanja izazvanog lekovima, ali ima kožnih promena, dijareja, ponekad hipertenzije.“

Da li je potpuno izlečenje HCC–a moguće i kako vidite budućnost što se tiče lečenja ove podmukle bolesti?

„Kod HCC-a je pridev podmukla bolest vrlo adekvatan – fokus je često na lečenju postojeće ozbiljne infektivne bolesti jetre i mnogi se problemi vezuju za tok ove bolesti, a ne za pojavu nove, mnogo opasnije. Kada se ona pojavi, najčešće u hirurški nerešivoj formi, naš cilj je produžetak preživljavanja. Mi na onkologiji viđamo upravo takve bolesnike, kojima možemo ponuditi sistemsku hemioterapiju, nadati se da će to lečenje uticati na prirodni tok bolesti i tako doneti korist pacijentu.

Budućnost lečenja HCC-a svakako podrazumeva pažljivo praćenje obolelih od hroničnog hepatitisa, rano otkrivanje tumorskih promena u jetri i njihovo uspešno hirurško rešavanje. Za inoperabilne tumore budućnost je svakako sistemska hemioterapija, uspešnija od ove koja danas postoji.“

Mr Vesna Andrić, zamenik direktora Sektora za medicinske poslove RZZO–a

S obzirom na hroničnu besparicu u zdravstvenoj kasi i činjenicu da je Srbija na začelju liste zemalja koje izdvajaju sredstva za zdravstvenu zaštitu po glavi stanovnika, kako RZZO svojim osiguranicima omogućava ostvarivanje načela stalnog unapređenja kvaliteta zdravstvene zaštite, u skladu sa savremenim dostignućima medicinske nauke i prakse, na način na koji to definiše Zakon o zdravstvenoj zaštiti?

mr V. Andrić

„Republički zavod za zdravstveno osiguranje je prepoznao sve probleme vezane za finansiranje lekova koji se obezbeđuju iz sredstava obaveznog zdravstvenog osiguranja i preduzeo neophodne mere za njihovo prevazilaženje. Pre svega, početkom 2011. godine sa farmaceutskom industrijom je dogovoreno da svoja potraživanja prema RZZO-u za izdate lekove umanje za 10 odsto, čime se očekuje ušteda između tri i četiri milijarde dinara. Takođe, centralizovane su nabavke najskupljih lekova i materijala koji se koriste u zdravstvenim ustanovama, čime su ostvarene dodatne finansijske uštede. U toku je izrada novog Pravilnika o Listi lekova koji se propisuju i izdaju na teret sredstava obaveznog zdravstvenog osiguranja. Jedna od mera bila je i donošenje novog Pravilnika o kriterijumima, načinu i postupku za stavljanje, odnosno skidanje lekova sa Liste lekova koji se propisuju i izdaju na teret sredstava obaveznog zdravstvenog osiguranja. RZZO je usvojio i novi Pravilnik o standardima za primenu pojedinih citostatika i određenih specifičnih lekova za lečenje malignih oboljenja osiguranih lica RZZO u maju ove godine. U međuvremenu, na snagu je stupila i Odluka o najvišim cenama lekova za upotrebu u humanoj medicini, a čiji je režim izdavanja na recept, kojom su cene lekova prema primenjenom kursu snižene u proseku za oko 6,3 odsto.

Uzimajući u obzir sve navedeno, stvorili su se uslovi da se u okviru ukupnih sredstava opredeljenih za lekove, a prema Finansijskom planu za 2011. godinu, proširi Lista lekova za oko 240 novih lekova, različitih oblika, jačina i pakovanja, od kojih je 106 u okviru 50 novih molekula.“

Kako vidite lečenje hepatocelularnog karcinoma (HCC) u Srbiji u odnosu na zemlje sa kojima se najčešće poredimo, Hrvatsku i Sloveniju, koje su vrlo slične u pogledu organizacije sistema zdravstvene zaštite i zdravstvenog osiguranja?

„Lekovi koji se koriste u lečenju hepatocelularnog karcinoma (HCC), kao i drugih karcinoma, uvode se u terapiju prema indikacijama definisanim Pravilnikom o standardima za primenu pojedinih citostatika i određenih specifičnih lekova za lečenje malignih oboljenja osiguranih lica RZZO-a. Ovaj pravilnik RZZO donosi na osnovu predloga Republičke stručne komisije za citotoksične lekove Ministarstva zdravlja, koja prati savremene principe lečenja onkoloških bolesnika. U narednom periodu,planirana je korekcija liste lekova u smislu unapređenja lečenja i ovih bolesnika.“

Da li vidite kao mogućnost da RZZO učestvuje ili pokrene projekat organizovanog skrininga rizičnih grupa osiguranika (oboleli od hepatitisa, na primer) u cilju ranog otkrivanja HCC–a, u vreme dok je još moguće sprovesti kurativno lečenje?

„Da, RZZO će zajedno sa Ministarstvom zdravlja učestvovati u svim projektima vezanim za rano otkrivanje obolelih od hepatitisa, HIV-a, dijabetesa, kardiovaskularnih i drugih oboljenja i time omogućiti što ranije započinjanje lečenja osiguranih lica RZZO-a.“

Neki proizvođači inovativnih lekova spremni su da doniraju određene količine medikamenata za lečenje najtežih oboljenja kod određene grupe pacijenata odabranih na osnovu stručnih konzilijuma i komisija RZZO–a koje bi pratile tok lečenja i efikasnost primene tog leka. Kako vi gledate na ovu vrstu donacija, s obzirom da nema direktnog troška za RZZO, a istovremeno se teško obolelim osiguranicima omogućava najsavremenija terapija i postiže najviši kvalitet u lečenju te bolesti?

„RZZO je saglasan sa svim donacijama lekova koje su pojedini proizvođači spremni da omoguće za lečenje osiguranih lica RZZO-a. U tom smislu, RZZO prati donacije lekova koji se nalaze na Listi lekova koji se propisuju i izdaju na teret sredstava obaveznog zdravstvenog osiguranja kako bi mogao da planira finansijska sredstva za lečenje osiguranih lica. Donacije koje se sprovode za lekove koji se ne nalaze na Listi lekova, nisu u nadležnosti u RZZO-a, već Ministarstva zdravlja i zdravstvenih ustanova u kojima se sprovodi lečenje ovim lekovima.“

Savremena medicinska doktrina sve više insistira na poboljšanju kvaliteta života najteže obolelih pacijenata kao jednom od najvažnijih ishoda lečenja. Koliko se RZZO u donošenju odluka o primeni inovativnih terapija rukovodi poboljšanjem kvaliteta života svojih osiguranika, a u skladu s objektivnim mogućnostima?

„RZZO će se u donošenju svojih opštih akata, u ovom slučaju Pravilnika o Listi lekova koji se propisuju i izdaju na teret sredstava obaveznog zdravstvenog osiguranja, i u narednom periodu rukovoditi principima savremene farmakoterapije, uvodeći lekove novog mehanizma dejstva i veće terapijske efikasnosti, a sve radi poboljšanja kvaliteta života najteže obolelih osiguranih lica. U tom smislu RZZO će kontinuirano raditi na inoviranju liste lekova vodeći računa i o ovom aspektu.“