Kako testiramo lekove

Primena lekova se može posmatrati sa više strana: jedna od njih je podozrivost, pa i nepoverenje koje može pratiti svako lečenje; ono se na čudan način ponekad prepliće sa drugim stavom, sa verovanjem pacijenata da lekovi mogu samo da pomognu, i to brzo. Između te dve krajnosti teče sudbina svakog leka i lečenja, pa i one početne faze primene leka, kliničkog ispitivanja, kojim lek započinje svoj život među lekarima i pacijentima.

Ispitivanje je neophodno, jer kada se u laboratorijama sintetiše supstanca koja obećava da će biti aktivna u lečenju, treba proceniti u praksi njenu stvarnu aktivnost, a potom i profil toksičnosti, odnosno neželjenih dejstava. U onkologiji to znači i odrediti koja je to vrsta tumora u kojoj će se dobiti najbolji odgovor na lečenje, za koji stadijum bolesti, koje su preporučene doze leka. Klinička ispitivanja su neophodna, jer jedino pod kontrolisanim uslovima koje ona nude može se racionalno i relativno brzo doći do početka primene leka na ljudima.

Ispitivanje lekova na pacijentima radi se, naravno, i u Srbiji, a jedina zdravstvena ustanova koja na svom sajtu informiše javnost o studijama koje trenutno izvodi jeste Institut za onkologiju i radiologiju Srbije. O tome zašto je važno raditi ispitivanja lekova na ljudima, kakva su prava i obaveze učesnika u tim ispitivanjima i kako se sprečavaju eventualne zloupotrebe od strane ispitivača i ispitanika, u intervjuu za „Vreme zdravlja“ otkriva prim. dr Davorin Radosavljević sa Instituta za onkologiju i radiologiju Srbije.

„Nepotpuni odgovori na značajan broj pitanja u lečenju malignih bolesti, u oblasti gde dominira lečenje citotoksičnim lekovima, generišu nezadovoljstvo i podozrenje s početka teksta: ‘opet, evo, eksperimentišu na teško bolesnim ljudima, umesto da pronađu već jednom lek protiv raka’. Lekari i drugi stručnjaci koji rade na ispitivanju lekova višestruko teško primaju ovakve stavove: panaceje (grčki: lek koji leči sve bolesti) nema i, izgleda, neće biti; put kojim se krenulo je mukotrpan, frustrirajući, ali drugi, lakši i uspešniji još nismo videli; pomaci koji se ostvaruju, pa onda i proslavljaju kao značajni, kada dođu do prakse, nisu uvek klinički značajni i dalekosežni. A kad se na to još čuje i opaska da stvari i ne mogu ići bolje jer farmaceutska industrija kroji politiku aplikacije naučnih istraživanja i komercijalizacije dostignuća, vidi se da zadatak da se predstave kliničke studije danas nije lak“, kaže za „Vreme zdravlja“ dr Radosavljević. „Ostaje, posle svega, ipak, nekoliko ubedljivih činjenica i pokretača napretka: hiljade istraživačkih centara u svetu danas vredno, sa svetlima koja se u laboratorijama ne gase, rade na bazičnim, prekliničkim pitanjima kancera, da bi u potpunosti savladali tajne njegovog rasta i razvoja; hiljade kliničara znaju nepogrešivo koji su dometi postojećih lekova, sva njihova brojna ograničenja, i vođeni su samo interesom pacijenta da ponude nov, napredniji lek; regulatorni organi država postavljaju svakim danom sve striktnija pravila o postupanju sa novim lekovima i o pravima pacijenata, brinući pre svega o etičkim aspektima istraživanja lekova. Zato mislim da kliničke studije nisu polje sumnje, nego polje osnovane nade, zato ih podržavam, i sam u njima učestvujem, kao istraživač.“

„VREME ZDRAVLJA„: U kojim se sve oblastima medicine sprovode klinička ispitivanja?

DR DAVORIN RADOSAVLJEVIĆ: Praktično u celoj kliničkoj medicini. Ispitivanja lekova su, verovatno zbog uloge farmaceutske industrije, pod posebnom lupom javnosti. Najživlja su istraživanja novih lekova, prirodno, tamo gde su uspesi lečenja danas najmanji. Zato je onkologija uvek u vrhu, tu su i reumatologija, kardiologija, urologija, pulmologija, ali i psihijatrija, neurologija.

Kako se sprovode preklinička ispitivanja?

Sprovode se u laboratorijama, in vitro, popularno „u epruveti“, pa onda, uz set pravila, i na životinjskom modelu, tzv. in vivo. Tako se dolazi do preliminarnih stavova o dozi i profilu toksičnosti leka. Prvi put na ljudima može se lek ispitati i na zdravim dobrovoljcima, ali u onkologiji samo na populaciji odmaklih malignih bolesnika kod kojih su sve standardne terapije već date, i koji nemaju terapijskog izbora pred sobom. Na tim pacijentima, može se, samo u vrhunskim zdravstvenim ustanovama, sprovoditi prva faza kliničkog ispitivanja leka, i to postepeno povećavajući dozu, sa ciljem da se definitivno ustanove maksimalno tolerišuća doza i profil toksičnosti leka.

U kojim fazama se rade ispitivanja lekova u Srbiji?

Studije prve faze se i dalje izuzetno retko ovde rade. Naša Agencija za lekove i medicinska sredstva odobrava i studije ove faze, ali za to su potrebni dobro organizovana jedinica za klinička istraživanja, timovi brojnih profila stručnjaka, iskustvo u ovom tipu istraživanja, sredstva da se opremi prostor i savršena opremljenost svim pratećim lekovima za podršku. Studije druge faze se rutinski rade u IORS-u, i tu se ispituje aktivnost leka, odnosno tip tumora u kojem je lek posebno aktivan (uticaj leka na smanjenje tumora), i prikupljaju se novi podaci o neželjenim dejstvima. Naše regulatorne vlasti posebno podržavaju studije treće i četvrte faze jer se tu radi o ispitivanju efikasnosti leka (efekti leka na ukupno preživljavanje, vreme do progresije) i omogućavanju da se u našoj sredini rano nađu aktivni lekovi, koji se porede sa standardom (III faza), ili da se lekovi, upravo registrovani u svetu, primene u ranoj marketinškoj fazi, na našoj populaciji (IV faza). Takvih, tzv. kasnih faza istraživanja ima zaista u Srbiji najviše, i tako se ova korist za pacijente i ostvaruje. Na primer, naš RZZO je ove godine prvi put uvrstio lek „sutent“ za terapiju karcinoma bubrega na Listu lekova, a studijama III i IV faze desetine pacijenata su u poslednjih pet godina dobijale ovaj i još nekoliko novih lekova za lečenje ovog tumora, u situaciji kada nije na Listi bilo nijednog od njih.

Koliko se ispitivanja lekova trenutno radi u Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije (IORS) i koliko pacijenata u njima učestvuje?

U IORS-u ima preko 40 aktivnih kliničkih studija, od kojih je veći broj u fazi uključivanja pacijenata. To znači da ukupno nekoliko stotina pacijenata učestvuje u studijama, što nas čini, ako izuzmemo Klinički centar Srbije, verovatno najvećim istraživačkim centrom u Srbiji, ali ipak, sa zanemarljivo malim procentom pacijenata uključenih u kliničke studije, u poređenju sa većinom drugih evropskih zemalja.

Kako se regrutuju pacijenti koji će učestvovati u ispitivanjima?

Pacijente regrutuju lekari uključeni u istraživanje, i to među pacijentima koji se javljaju na konzilijarni pregled, ili se već duže leče i kontrolišu kod tih lekara. Treba reći da je među našim istraživačima znatan broj onih koji su položili rigorozan ispit međunarodne asocijacije profesionalaca u kliničkim ispitivanjima, ACRP, koji otvara sva vrata u ovoj oblasti, a u Srbiji aktivno radi lokalni ogranak ove asocijacije. Podrazumeva se da su svi istraživači pohađali kurseve Dobre kliničke prakse, koja na internacionalnom nivou, setom propisa, uređuje sve aktivnosti u oblasti kliničkih studija. Treba reći i da lokalni Etički odbor IORS-a, koji zaseda jednom mesečno, institucionalno i nezavisno brine o zaštiti prava naših pacijenata, ispitanika u ovim studijama, i da je za deset godina rada u ovom sazivu izdao preko hiljadu rešenja. O regularnosti ispitivanja brine na nacionalnom nivou Agencija za lekove, prema Pravilniku o kliničkim ispitivanjima, dajući ili uskraćujući odobrenja za ova ispitivanja.

Kako se pacijent informiše o studiji u kojoj je pozvan da učestvuje?

Taj segment je posebno značajan, njemu se posvećuje najveća moguća pažnja i od strane sponzora i od strane lekara-istraživača i regulatornih vlasti, jer treba s jedne strane pacijentu objasniti njegovu zdravstvenu situaciju i plan lečenja, a s druge strane ga obavestiti o svim do sada utvrđenim karakteristikama novog leka. Ovaj dokument ide za potpunom informacijom, dajući objašnjenja svih radnji u studiji, očekivanih neželjenih dejstava leka, prava pacijenta.

Da li su pacijenti koji učestvuju u ispitivanju osigurani za slučaj da nešto prilikom ispitivanja krene naopako?

Postoji i polisa osiguranja svih pacijenata u studiji, za slučaj da je trajno oštećenje zdravlja nastupilo kao posledica sprovođenja ispitivanja leka. Naručilac ispitivanja snosi i troškove lečenja neželjenih dejstava leka, kao i komplikacija studijskih procedura. Taj pisani dokument, Informacija za pacijenta, je predmet posebne analize Etičkog odbora, jer je pisan jednostavnim jezikom, bliskim prosečno obrazovanom pacijentu, a na osnovu njega, ali i razgovora sa lekarom, pacijent treba da se odluči, i napismeno da dâ svoj pristanak, potvrđen i potpisom svedoka, da želi da učestvuje u kliničkom ispitivanju. Ovo zvuči jednosmerno, i definitivno, ali nije: pacijent ima pravo u bilo kom času studije da opozove svoje učešće, i ne mora nikome davati obrazloženje za taj svoj postupak. Lekar je dužan da pacijentu ponudi najbolji dostupan standard lečenja, u nastavku.

Na koji način se izbegavaju eventualne zloupotrebe od strane ispitivača i ispitanika?

Pacijent je, i inače, u studiji samo dok ima koristi od lečenja, odnosno dok nema znakova progresije odmakle maligne bolesti, i nema izraženije toksičnosti lečenja. Taj aktivni deo studije traje od nekoliko meseci do više godina, u toku kojih su vrlo česti kontakti sa lekarom i članovima tima, i ponekad se od pacijenata traži i saradnja u vidu popunjavanja dnevnika dnevnih aktivnosti i slično. Naglasak je, dakle, na poverenju, na očekivanoj koristi za pacijenta i najboljem mogućem informisanju. Znajući koliko lekari obično imaju malo vremena za objašnjavanje, pacijenti u kliničkim studijama su ovde u prednosti. Prednost, pogotovo u našoj sredini, je i obaveza istraživačkog tima da organizuje sva radiološka ispitivanja u zakazanim terminima (najčešće CT preglede) i laboratorijske nalaze.

Da li u ispitivanju lekova učestvuju i deca, i pod kojim uslovima?

Sprovode se, naravno, i kliničke studije na dečjoj populaciji. Pristanak potpisuju roditelji, i važe sva ista pravila o kojima je već bilo reči. IORS za sada ima malo iskustava sa pedijatrijskim studijama.